En Terminale S, avec le logiciel NetBioDyn et aux couleurs de l’ECE

Construire et éprouver des modèles numériques pour comprendre la mémoire immunitaire Des modèles qui ne sont pas des boîtes noires

Avec le logiciel NetBioDyn, on dispose d’un outil de modélisation commode à utiliser en mode simulation comme en mode construction. Au sujet de la mémoire immunitaire, on propose ici d’impliquer les élèves dans la construction de modèles numériques correspondant à différentes hypothèses visant à expliquer la performance de la réponse secondaire à un antigène. Il s’agit ensuite d’éprouver les modèles en les confrontant au réel. L’ensemble de la proposition pédagogique s’articule selon les quatre étapes du format actuel de l’ECE.

Liaison avec le programme

On se situe dans le thème 3-A-3 du programme de Terminale S : Le phénotype immunitaire au cours de la vie.
Les élèves auront préalablement étudié les événements caractéristiques de l’immunité adaptative. La rencontre entre un antigène et les cellules de l’immunité adaptative qui lui sont spécifiques déclenche la sélection clonale, l’amplification clonale et la différenciation en cellules effectrices.

Extrait programme (BO)

Connaissances Capacités, attitudes
Une fois formés, certains effecteurs de l’immunité adaptative sont conservés grâce à des cellules-mémoires à longue durée de vie. Cette mémoire immunitaire permet une réponse secondaire à l’antigène plus rapide et quantitativement plus importante qui assure une protection de l’organisme vis-à-vis de cet antigène.

La vaccination déclenche une telle mémorisation. L’injection de produits immunogènes mais non pathogènes (particules virales, virus atténués, etc.) provoque la formation d’un pool de cellules mémoires dirigées contre l’agent d’une maladie.

L’adjuvant du vaccin déclenche la réaction innée indispensable à l’installation de la réaction adaptative.

Le phénotype immunitaire d’un individu se forme au gré des expositions aux antigènes et permet son adaptation à l’environnement. La vaccination permet d’agir sur ce phénomène.

La production aléatoire de lymphocytes naïfs est continue tout au long de la vie mais, au fil du temps, le pool des lymphocytes mémoires augmente.
Recenser, extraire et exploiter des informations sur la composition d’un vaccin et sur son mode d’emploi.

Mise en situation et recherche à mener

Lors de la deuxième rencontre avec un antigène, les biologistes mesurent une sécrétion d’anticorps plus rapide, plus importante et plus durable que lors de la première rencontre. Deux étudiants s’interrogent sur les mécanismes à l’origine de la performance de la réponse secondaire. Leurs avis diffèrent. Le premier étudiant avance l’hypothèse d’une persistance des plasmocytes nés de la première rencontre avec l’antigène. Le second étudiant propose l’hypothèse de la production de lymphocytes B mémoire à longue durée de vie lors de la première rencontre. On veut déterminer quel étudiant a raison.

Activité

MATÉRIEL ET RESSOURCES

Le réel : faits expérimentaux
Mesure de la quantité d’anticorps anti-globule rouge de mouton (GRM) chez une souris ayant subi deux injections de GRM
Schéma exprimant l’hypothèse avancée par le premier étudiant
L’hypothèse du premier étudiant
Schéma exprimant l’hypothèse avancée par le second étudiant
L’hypothèse du second étudiant
Matériel - Toute donnée relative aux organes, tissus, cellules ou molécules du système immunitaire d’un individu.
- Logiciel NetBioDyn de simulation/modélisation
- Modèle numérique modifiable de suivi des effectifs de cellules et molécules lors d’une première injection de globules rouges de mouton à une souris.

DÉROULEMENT DE L’ACTIVITÉ

1. Concevoir une stratégie pour résoudre une situation problème
- Proposer une stratégie de résolution réaliste permettant de déterminer quel étudiant a raison.

UN EXEMPLE DE PROPOSITION :

— > Modifier le modèle numérique proposé en l’adaptant aux hypothèses proposées par chaque étudiant ;

— > Faire tourner les deux modèles ainsi obtenus ;

— > Comparer les résultats de chacune des deux simulations aux variations réelles des quantités d’anticorps mesurées lors de la deuxième rencontre avec l’antigène ;

— > L’hypothèse à retenir sera celle associée à la simulation dont les résultats sont semblables aux variations effectivement mesurées.

2. Mettre en œuvre un protocole de résolution pour obtenir des résultats exploitables
- Mettre en œuvre le protocole de construction et de test de deux modèles numériques de réponse à deux injections du même antigène afin de déterminer quel étudiant a raison.

Matériel disponible et protocole d’utilisation du matériel
Ressource supplémentaire Entités et comportements paramétrés dans le modèle « souris1injGRM.nbd »
Fiche descriptive du pré modèle
Cette fiche décrit les paramètres du pré modèle (entités et comportements). S’inspirer de ce paramétrage pour modéliser la réponse secondaire.
Matériel - Logiciel NetBioDyn et fiches techniques pour construire un modèle ou utiliser un modèle
Simuler avec NetBioDyn


Modéliser avec NetBioDyn


NetBioDyn est un environnement permettant la modélisation et la simulation de mécanismes biologiques complexes. Dans NetBioDyn, un agent est une entité informatique représentant une entité biologique au travers de comportements et d’interactions. Tous les agents sont plongés au sein d’un même environnement afin d’étudier et d’observer l’évolution du système biologique modélisé au cours du temps. NetBioDyn permet de faire tourner des modèles ou de créer de nouveaux modèles.

- Modèle « souris1injGRM.nbd » : modèle numérique de suivi des effectifs de cellules et molécules lors d’une première injection de globules rouges de mouton à une souris. Il s’agit d’un pré modèle, à modifier dans le cadre de chaque hypothèse.

pré modèle


- Données expérimentales : fichier « expérience_souris_2injections_GRM.xls » des résultats de la mesure de la quantité d’anticorps anti-GRM chez une souris ayant subi deux injections de GRM

Données expérimentales
Protocole - Construire, à partir du pré modèle "souris1injGRM.nbd", un modèle incluant la réponse à une deuxième injection de GRM selon l’hypothèse du premier étudiant. Faire fonctionner ce modèle en simulant les deux injections et comparer aux variations réelles de la quantité d’anticorps anti-GRM (données expérimentales).

- Construire, à partir du pré modèle "souris1injGRM.nbd", un modèle incluant la réponse à une deuxième injection de GRM selon l’hypothèse du second étudiant. Faire fonctionner ce modèle en simulant les deux injections et comparer aux variations réelles de la quantité d’anticorps (données expérimentales)

UN EXEMPLE DE DÉROULEMENT

Autour de l’hypothèse proposée par le premier étudiant

Le schéma exprimant l’hypothèse avancée par le premier étudiant postule que les plasmocytes ont une longue durée de vie : il faut donc choisir "0" au lieu de "90" comme demi-vie de l’entité "plasmocyte", dans le menu définissant les entités. On doit également paramétrer la deuxième injection de GRM (= création de l’entité "GRMinj2") et l’activation des lymphocytes B spécifiques lors de la 2ème injection de GRM :

Entités à déclarerComportement à ajouter
GRMinj2 (= GRM introduits lors de la deuxième injection)

Demi-vie = 100
LBspé+ GRMinj2 —> LBa + GRMinj2

Probabilité de cet événement = 0,04

Il reste à intégrer ces modifications dans le pré modèle, en utilisant le didacticiel du logiciel NetBioDyn en mode construction de modèle.

Le pré modèle, à modifier

Voici une illustration des opérations à réaliser :

- déclaration de l’entité "GRMinj2" :

Ajout d’une entité

- modification de la demi-vie de l’entité "plasmocyte" :

Modification d’une caractéristique d’une entité

- création du comportement d’activation des lymphocytes B spécifiques lors de la deuxième injection de GRM :

Ajout d’un comportement
Paramétrage d’un comportement
Choix des réactifs et des produits

Au terme de ces opérations, les élèves auront finalement créé un modèle numérique "hypoth1souris2injGRM.nbd".

Modèle créé selon l’hypothèse du premier étudiant

La mise à l’épreuve du modèle numérique

Une simulation réalisée avec le modèle numérique, incluant une première injection de GRM à t=0 et une deuxième injection de GRM à t=30 jours donne les résultats suivants :

Le modèle : variation calculée de la quantité d’anticorps anti-GRM à la suite de deux injections de GRM

Or les résultats expérimentaux sont les suivants :

Le réel : variation mesurée de la quantité d’anticorps anti-GRM à la suite de deux injections de GRM

Autour de l’hypothèse proposée par le second étudiant

Le schéma exprimant l’hypothèse avancée par le second lycéen montre deux particularités, non prévues dans le pré modèle, qu’il faudra donc intégrer à la construction du modèle numérique :

(1) Il y a production de cellules mémoires à durée de vie longue lors de la première rencontre avec l’antigène.

(2) Les cellules mémoires formées lors de la première rencontre sont activées lors de la deuxième rencontre avec l’antigène. Elles se multiplient d’une part pour se différencier en cellules effectrices, d’autre part pour augmenter le pool de cellules mémoires.

Les modifications à apporter au pré modèle pour modéliser la deuxième injection de GRM selon l’hypothèse du second étudiant sont donc les suivantes :

Entités à déclarerComportements à ajouter
LBmémoire ; Demi-vie = infinie (« 0 »)

GRMinj2 (= GRM introduits lors de la deuxième injection) ; Demi-vie = 100
- Production de lymphocytes B mémoires lors de la 1ère injection de GRM :
LBa —> LB mémoire + LB mémoire + LB mémoire + LB mémoire + LBmémoire

Probabilité de cet événement = 0,1

- Activation des lymphocytes B spécifiques lors de la 2ème injection de GRM  : LBspé+ GRMinj2 —> LBa + GRMinj2

Probabilité de cet événement = 0,04

- Activation des lymphocytes B mémoires lors de la 2ème injection :
LB mémoire + GRMinj2 —> LBa + GRMinj2

Probabilité de cet événement : 0,1

Il reste à intégrer ces modifications dans le pré modèle, en utilisant le didacticiel du logiciel NetBioDyn en mode construction de modèle.

Voici une illustration de quelques unes des opérations à réaliser :

- déclaration de l’entité "LBmémoire" :

Ajout d’une entité

- déclaration du comportement de production des LB mémoires à partir des LB activés :

Ajout d’un comportement
Paramétrage d’un comportement
Choix des réactifs et des produits

Au terme de l’ensemble des opérations prévues, les élèves auront finalement créé un modèle numérique "hypoth2souris2injGRM.nbd".

Modèle créé selon l’hypothèse du second étudiant

La mise à l’épreuve du modèle numérique

Une simulation réalisée avec le modèle numérique, incluant une première injection de GRM à t=0 et une deuxième injection de GRM à t=30 jours donne les résultats suivants :

Le modèle : variation calculée de la quantité d’anticorps anti-GRM à la suite de deux injections de GRM

Or les résultats expérimentaux sont les suivants :

Le réel : variation mesurée de la quantité d’anticorps anti-GRM à la suite de deux injections de GRM

3. Présenter les résultats pour les communiquer
- Sous la forme de votre choix présenter les données brutes et les traiter pour qu’elles apportent les informations nécessaires à la résolution du problème.

UNE COMMUNICATION POSSIBLE :

Un exemple de communication techniquement correcte, bien renseignée, bien organisée (?)

4. Exploiter les résultats obtenus pour répondre au problème
- Exploiter les résultats pour déterminer quel étudiant a raison

UNE REPONSE POSSIBLE :

On sait que la réponse secondaire à un même antigène est plus précoce, plus ample et plus durable que la réponse primaire.

On observe que la simulation numérique selon l’hypothèse du second étudiant montre une bonne adéquation entre la réponse secondaire calculée par le modèle et celle mesurée (= le réel). En revanche, la simulation numérique selon l’hypothèse du premier étudiant montre, par rapport à la réponse mesurée (= le réel) une trop grande durabilité de la réponse primaire et une amplitude insuffisante de la réponse secondaire.

On conclut que le second étudiant a raison.

Remarques et liens utiles

- La conception puis la construction des modèles numériques étant chronophage, il peut être intéressant de répartir le travail entre différents groupes d’élèves : chaque groupe se consacre à une hypothèse, confectionne le modèle associé et le teste.

-  Variante  : On peut aussi imaginer une version en "pédagogie inversée" de l’activité présentée dans cet article. Dans cas, on donne aux élèves le modèle "papier" des scientifiques (il s’agit bien sûr du schéma de l’hypothèse du second étudiant), le pré modèle et les données expérimentales. On demande alors aux élèves de conforter le modèle des scientifiques, selon une consigne du type : "démontrer à l’aide d’une modélisation numérique que les résultats expérimentaux plaident en faveur du modèle de mise en place d’une mémoire immunitaire proposé par les scientifiques" . Les élèves sont ainsi invités à construire à l’aide du modèle des scientifiques un modèle numérique incluant la modélisation de la réponse secondaire, puis à éprouver le modèle construit en le confrontant aux résultats expérimentaux.

- Pour aller plus loin dans les mécanismes de la modélisation multi-agents opérée avec le logiciel : voir un article en ligne rédigé par Pascal BALLET, concepteur du logiciel NetBioDyn

- Pour aller plus loin sur la notion de mémoire immunitaire : ressources du site ACCES

Auteur de cet article : Anne FLORIMOND, professeur de SVT au lycée RICHELIEU (Rueil-Malmaison), professeur associé aux travaux de l’Ifé (Equipe ACCES), et professeur formateur co-animant avec David Guillerme le stage "Modèles et modélisation en SVT " (PAF Versailles) .

Remerciements à Laurent Guerre pour sa relecture, son aide et les conseils apportés.

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